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Dec 05, 2023

Cancellazione dell'autismo

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 593 (2023) Citare questo articolo

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CHD8 codifica per la proteina 8 che lega il DNA dell'elicasi del cromodominio e la sua mutazione è un fattore di rischio altamente penetrante per il disturbo dello spettro autistico (ASD). CHD8 funge da regolatore trascrizionale chiave sulla base della sua attività di rimodellamento della cromatina e quindi controlla la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici neurali. Tuttavia, la funzione di CHD8 nei neuroni postmitotici e nel cervello adulto è rimasta poco chiara. Qui mostriamo che la delezione omozigote di Chd8 nei neuroni postmitotici del topo determina una sottoregolazione dell'espressione dei geni neuronali e altera l'espressione dei geni dipendenti dall'attività indotti dalla depolarizzazione neuronale mediata da KCl. Inoltre, l’ablazione omozigote di CHD8 nei topi adulti è stata associata all’attenuazione delle risposte trascrizionali attività-dipendenti nell’ippocampo alle convulsioni indotte dall’acido kainico. I nostri risultati implicano CHD8 nella regolazione trascrizionale nei neuroni postmitotici e nel cervello adulto e suggeriscono che l'interruzione di questa funzione potrebbe contribuire alla patogenesi dell'ASD associata all'aploinsufficienza di CHD8.

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una condizione eterogenea definita da deficit nell’interazione sociale e nella comunicazione, nonché da comportamenti limitati e ripetitivi. Gli individui con ASD spesso manifestano sintomi aggiuntivi come convulsioni, ansia e disabilità intellettiva1. La disfunzione sinaptica è una caratteristica chiave della patologia ASD ed è evidente anche nel cervello di vari modelli murini della malattia2,3,4. L'attività neuronale innescata dalle esperienze contribuisce alla regolazione dello sviluppo e della funzione sinaptica nei circuiti neurali inducendo la trascrizione di più geni5,6, suggerendo che la disfunzione di tale regolazione trascrizionale dipendente dall'attività può contribuire allo sviluppo dell'ASD.

Le mutazioni nel gene che codifica per la proteina 8 legante il DNA della cromodominio elicasi (CHD8) costituiscono un fattore di rischio altamente penetrante per l'ASD7,8. CHD8 è un fattore di rimodellamento della cromatina ATP-dipendente che prende di mira le regioni promotrici di molti geni, compresi quelli di altri geni associati all'ASD, e quindi regola la loro trascrizione9,10,11. È stato scoperto che topi mutanti eterozigoti Chd8 manifestano macrocefalia, aumento del comportamento ansioso, comportamento sociale alterato e deficit cognitivi, ma i fenotipi comportamentali di diverse linee di topi mutanti Chd8 generati da gruppi diversi si sovrappongono solo parzialmente12,13,14,15,16 ,17. La perdita di CHD8 determina anche una ridotta proliferazione e differenziazione delle cellule precursori dei neuroni eccitatori del prosencefalo e delle cellule granulari cerebellari durante lo sviluppo corticale e cerebellare18,19. Inoltre, CHD8 svolge un ruolo chiave nella differenziazione e nella mielinizzazione degli oligodendrociti e la sua ablazione nelle cellule precursori degli oligodendrociti dei topi determina lo sviluppo di alcuni dei fenotipi comportamentali caratteristici dei topi mutanti eterozigoti Chd820,21,22. Sebbene queste varie osservazioni implichino CHD8 come regolatore centrale della proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici nel cervello, non è noto se CHD8 svolga un ruolo importante anche nei neuroni postmitotici e nel cervello adulto.

Abbiamo ora esaminato le conseguenze della delezione di Chd8 nei neuroni postmitotici del topo sia in vitro che nel cervello adulto in vivo con l'uso di un sistema di ricombinazione Cre inducibile dal tamoxifene. Abbiamo scoperto che CHD8 regola l'espressione dei geni neuronali e dei geni dipendenti dall'attività nei neuroni in coltura. Abbiamo anche scoperto che la delezione di Chd8 nel cervello adulto determina una sottoregolazione dell'espressione genetica dipendente dall'attività associata alle crisi indotte dall'acido kainico (KA). I nostri risultati indicano che CHD8 funge da regolatore trascrizionale non solo nelle cellule progenitrici neurali ma anche nei neuroni postmitotici.