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Jun 25, 2023

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Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3013 (2022) Citare questo articolo

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L'ipertensione polmonare è una malattia rara fatale che causa insufficienza cardiaca destra a causa di un'elevata resistenza arteriosa polmonare. Esiste un’esigenza medica insoddisfatta per lo sviluppo di terapie incentrate sul rimodellamento vascolare polmonare. I lipidi bioattivi prodotti dalle cellule infiammatorie perivascolari potrebbero modulare il rimodellamento vascolare. Qui, mostriamo che gli epossidi derivati ​​dagli acidi grassi ω-3 (epossidi ω-3) rilasciati dai mastociti da PAF-AH2, una fosfolipasi A2 ossidata fosfolipide-selettiva, regolano negativamente l'ipertensione polmonare. La delezione genetica di Pafah2 nei topi accelera il rimodellamento vascolare, con conseguente esacerbazione dell'ipertensione polmonare ipossica. Il trattamento con epossidi ω-3 sopprime l’attivazione dei fibroblasti polmonari inibendo la segnalazione del TGF-β. L’integrazione in vivo di epossidi ω-3 attenua la progressione dell’ipertensione polmonare in diversi modelli animali. Inoltre, il sequenziamento dell'intero esoma per i pazienti con ipertensione arteriosa polmonare identifica due varianti patogene candidate di Pafah2. I nostri risultati supportano che l’asse di produzione dell’epossido PAF-AH2-ω-3 potrebbe essere un promettente bersaglio terapeutico per l’ipertensione polmonare.

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia rara e fatale che causa la stenosi idiopatica dell'arteria polmonare, che porta ad un aumento della pressione dell'arteria polmonare e questo sovraccarico pressorio cronico alla fine provoca insufficienza cardiaca destra e morte. L'ipertensione polmonare (IP) è caratterizzata da alterazioni irreversibili dei tessuti, note come "rimodellamento vascolare polmonare", che coinvolgono le cellule endoteliali dell'arteria polmonare, le cellule muscolari lisce e i fibroblasti1,2. Sebbene le terapie disponibili per l’IP abbiano notevolmente migliorato la sopravvivenza dei pazienti affetti da PAH3, una parte significativa di pazienti non ha raggiunto l’efficacia attesa. Pertanto, i farmaci in grado di sopprimere il rimodellamento vascolare polmonare e ridurre la progressione della malattia sono considerati un’esigenza medica insoddisfatta che può potenzialmente aumentare la sopravvivenza del paziente4.

Le cellule infiammatorie svolgono un ruolo importante nel rimodellamento dei tessuti. Nel rimodellamento vascolare polmonare, diversi tipi di cellule infiammatorie presenti nel tessuto polmonare producono fattori umorali, come citochine e chemochine, che controllano le alterazioni del tessuto vascolare1,2,5. Inoltre, i mediatori lipidici sono prodotti anche dalle cellule infiammatorie locali e questi mediatori regolano l'infiammazione, la formazione di trombi, l'angiogenesi e la fibrosi, che possono accelerare il rimodellamento vascolare6,7. È stato infatti dimostrato che i lipidi funzionali proinfiammatori, quali prostanoidi e leucotrieni, contribuiscono alla patogenesi del PH8,9,10. D'altro canto, è noto che gli acidi grassi ω-3, principalmente l'acido eicosapentaenoico (EPA) e l'acido docosaesaenoico (DHA), svolgono un ruolo bioprotettivo e che alcuni dei loro derivati ​​possiedono funzioni uniche, in grado di sopprimere il rimodellamento tissutale6 ,11,12,13. Utilizzando un modello di rimodellamento cardiaco indotto da sovraccarico di pressione, il nostro precedente rapporto ha dimostrato che i metaboliti EPA rilasciati dai macrofagi sopprimono l'attivazione anormale dei fibroblasti cardiaci e mantengono l'omeostasi dei tessuti14. Pertanto, si prevede che anche gli acidi grassi ω-3 e i loro derivati ​​sopprimano il rimodellamento vascolare polmonare nel PH, ma questo resta da determinare.

Qui, mediante un'analisi lipidomica completa di campioni polmonari con PH e un'analisi fenotipica di topi knock-out (KO) del fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi di tipo II (PAF-AH2), un enzima che produce epossido ω-3 dai fosfolipidi di membrana, abbiamo rivelato che gli acidi grassi ω-3 epossidati hanno un etere ad anello a 3 membri (epossidi ω-3; 17,18-EpETE e 19,20-EpDPE) come mediatori lipidici funzionali coinvolti nella patogenesi del PH. Gli epossidi Omega-3 venivano costantemente prodotti dai mastociti nel polmone per sopprimere l’attivazione anormale dei fibroblasti avventiziali e mostravano effetti terapeutici sul PH anche se somministrati esternamente. Abbiamo anche trovato mutazioni patogene di PAF-AH2 in pazienti con PAH che non rispondevano sufficientemente alle attuali terapie, suggerendo che l'epossido ω-3 potrebbe essere un prezioso bersaglio terapeutico per la PAH.