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Sep 29, 2023

Sintesi diversa di α

Nature Communications volume

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4759 (2022) Citare questo articolo

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Le ammine e gli alcoli con un carbonio α completamente sostituito sono strutture di grande valore nella sintesi organica e nella scoperta di farmaci. Mentre i metodi convenzionali verso questi motivi si basano spesso su reazioni enantioselettive di formazione di legami carbonio-carbonio o carbonio-eteroatomo, qui viene sviluppato un metodo asimmetrico idrosililando selettivamente uno degli esteri di esteri α-ammino- e -ossimalonici α-sostituiti facilmente accessibili. La desimmetrizzazione è resa possibile da una serie di catalizzatori di zinco dinucleari con ligandi tetradentati derivati ​​dal pipecolinolo e può ospitare un pannello diversificato di sostituenti eteroatomici, tra cui ammidi secondarie, ammine terziarie ed eteri di diverse dimensioni. I prodotti di riduzione polifunzionalizzati, in cambio, hanno fornito approcci rapidi alle molecole contenenti azoto e ossigeno enantioarricchite, inclusi dipeptidi, analoghi vitaminici e metaboliti naturali.

Ammine e alcoli con un carbonio α tetrasostituito sono frammenti strutturali prevalenti nei metaboliti naturali bioattivi, inclusi alcaloidi, polichetidi e terpenoidi1,2. Questi carboni completamente sostituiti possono anche favorire la scoperta di farmaci apportando una maggiore diversità strutturale e lipofilia e bloccando al contempo la degradazione enzimatica indesiderata3,4. Di conseguenza, sono stati dedicati sforzi continui per costruire ammine α-terziarie e alcoli terziari, in particolare i loro derivati ​​polifunzionalizzati come amminoacidi, idrossiesteri e dioli, in modo efficiente e stereoselettivo. I metodi tradizionali per accedere a questi motivi chirali spesso si basano su reazioni di formazione di legami selettivi sulle facce di substrati planari e intermedi, inclusa l'addizione nucleofila a chetoni o immine5,6,7,8, ossidazione o amminazione elettrofila9,10, reazioni di sostituzione di ossigeno o azoto -nucleofili portanti11,12 e reazioni di riarrangiamento13 (Fig. 1a). I recenti progressi nella catalisi enzimatica e nei metalli di transizione hanno consentito anche l'amminazione asimmetrica e l'ossidazione dei legami C‒H terziari per generare queste strutture α-tetrasostituite14,15.

a Sintesi di ammine α-terziarie chirali e alcoli terziari. Nu nucleofilo, E elettrofilo. b Desimmetrizzazione riduttiva di esteri ammino- e ossimalonici (questo lavoro). I substrati di ammina e alcol prochirali della desimmetrizzazione possono essere preparati facilmente e in modo modulare da materiali di partenza disponibili in commercio 1–3. M metallo, gruppo uscente LG.

Recentemente, abbiamo realizzato la desimmetrizzazione riduttiva degli esteri malonici interamente in carbonio-16,17 e 18 alogeno-sostituiti utilizzando una serie di complessi di zinco dinucleari con un ligando tetradentato. Si prevede che l'inclusione di esteri ammino- e ossimalonici in questo paradigma di desimmetrizzazione19,20 fornirebbe una sintesi rapida e diversificata di ammine α-terziarie e alcoli terziari enantioarricchiti, poiché questi substrati diestere (4 e 5) possono essere preparati rapidamente e in modo modulare da esteri amminici, bromo e chetomalonici poco costosi (1–3) tramite facili reazioni di sostituzione e addizione (Fig. 1b). Tuttavia, ci sono ulteriori sfide associate a questi substrati contenenti azoto/ossigeno. Innanzitutto, a differenza dei gruppi alchilici e arilici inerti, i sostituenti coordinanti e/o acidi di azoto/ossigeno possono disattivare il catalizzatore bimetallico contenente sia un centro acido di Lewis che un centro basico di zinco di Brønsted21. In secondo luogo, poiché l'enantioselezione della desimmetrizzazione si riduce alla differenza dimensionale tra due sostituenti α, una coppia di sostituenti carboniosi di dimensioni distinte (ad esempio, fenile vs metile) era spesso il prerequisito per un'idrosililazione altamente stereoselettiva verso stereocentri quaternari16,17. In modo comparabile, un'ampia gamma di esteri ammino- e ossimalonici richiederebbe catalizzatori per ospitare sostituenti eteroatomici di diverse forme e dimensioni, come eteri, ammidi e ammine alchiliche, per contrastare diverse catene laterali di carbonio (vale a dire, sostituenti piccoli di carbonio vs grandi eteroatomi e vice viceversa). In terzo luogo, l'applicazione sintetica dei prodotti di desimmetrizzazione dipende fortemente dal potenziale di derivatizzazione dei sostituenti azoto/ossigeno. Di conseguenza, la selezione di gruppi protettivi per ammine e alcoli che siano robusti e possano essere rimossi in condizioni blande non è banale.