Notizia

Jul 27, 2023

Strategie di targeting per le malattie ossee: percorsi di segnalazione e studi clinici

Signal Transduction and Targeted Therapy

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 8, numero articolo: 202 (2023) Citare questo articolo

920 accessi

1 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Da quando Paul Ehrlich propose il concetto della bacchetta magica più di 100 anni fa, si sono verificati enormi progressi nella terapia mirata. Dall’anticorpo selettivo iniziale, l’antitossina, alla somministrazione mirata di farmaci emersa negli ultimi decenni, si realizza un’efficacia terapeutica più precisa in specifici siti patologici di malattie cliniche. Essendo un tessuto altamente picnotico mineralizzato con un flusso sanguigno ridotto, l’osso è caratterizzato da un complesso meccanismo di rimodellamento e regolazione omeostatica, che rende la terapia farmacologica per le malattie scheletriche più impegnativa rispetto ad altri tessuti. La terapia mirata all’osso è stata considerata un approccio terapeutico promettente per gestire tali inconvenienti. Con l’approfondimento della conoscenza della biologia ossea, sono emersi all’orizzonte miglioramenti in alcuni farmaci consolidati mirati alle ossa e nuovi bersagli terapeutici per farmaci e somministrazioni. In questa recensione, forniamo un riassunto panoramico dei recenti progressi nelle strategie terapeutiche basate sul targeting osseo. Evidenziamo strategie di targeting basate sulla struttura ossea e sulla biologia del rimodellamento. Per gli agenti terapeutici mirati all'osso, oltre ai miglioramenti dei classici ligandi denosumab, romosozumab e PTH1R, è stata sfruttata la potenziale regolazione del processo di rimodellamento mirato ad altre espressioni chiave della membrana, alla diafonia cellulare e all'espressione genica di tutte le cellule ossee. Per la somministrazione di farmaci mirati all'osso, vengono riassunte diverse strategie di somministrazione mirate alla matrice ossea, al midollo osseo e a cellule ossee specifiche con un confronto tra diversi ligandi mirati. In definitiva, questa revisione riassumerà i recenti progressi nella traduzione clinica delle terapie mirate all’osso e fornirà una prospettiva sulle sfide per l’applicazione della terapia mirata sull’osso in clinica e sulle tendenze future in quest’area.

L'osso è una struttura solida in fase di rinnovamento perpetuo con funzioni cruciali come il supporto cinematico, la protezione viscerale e la regolazione dell'ematopoiesi e dell'equilibrio minerale.1 Il mantenimento di queste funzioni dipende dalla normale massa e forza ossea, che si ottengono attraverso il rimodellamento osseo. Le malattie scheletriche, come l'osteoporosi, sono solitamente accompagnate da un rimodellamento osseo anomalo, in cui il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti prevale sulla formazione ossea mediata dagli osteoblasti, portando a una diminuzione della massa ossea, a un deterioramento della microstruttura e a un aumento del rischio di fratture fragili.2 meccanismo patologico sconcertante alla base del rimodellamento anomalo, la terapia di sollievo dei sintomi mediante anti-riassorbimento e pro-formazione è la scelta principale, oltre agli integratori elementari di calcio e vitamina D.

Dalla proposta del concetto di "pallottola magica" di Paul Ehrlich, oltre 100 anni fa, si sono verificati grandi progressi nei farmaci che prendono di mira le strutture cellulari previste.3 Nella terapia farmacologica mirata alle ossa, gli agenti anti-riassorbimento, come i bifosfonati, modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni ( SERM), gli inibitori dell'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kB (RANK) (RANKL) e i farmaci anabolizzanti, come i ligandi del recettore dell'ormone paratiroideo di tipo 1 (PTH1R), gli inibitori della sclerostina, sono emersi con efficacia dimostrata nel trattamento di malattie caratterizzate da anomalie ossee rimodellamento osseo.4,5 Tuttavia, il miglioramento dei parametri ossei da parte di questi agenti non implica semplicemente un ripristino del normale rimodellamento osseo, come si osserva con la conseguente soppressione degli agenti antiriassorbimento sulla formazione ossea o un leggero aumento del riassorbimento osseo mediante agenti anabolizzanti.6,7 Inoltre, effetti collaterali come l'osteonecrosi,8 le fratture da rimbalzo,9 gli eventi cardiovascolari,10 e la genesi dell'osteosarcoma,11 impediscono un'efficace gestione a lungo termine delle malattie ossee, il che sottolinea la necessità di migliorare questi obiettivi stabiliti per obiettivi più precisi terapia.