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Deuterio nella scoperta di farmaci: progressi, opportunità e sfide

Nature Reviews Drug Discovery

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Citare questo articolo

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La sostituzione di un atomo di idrogeno con il suo isotopo pesante deuterio comporta l'aggiunta di un neutrone a una molecola. Nonostante si tratti di un cambiamento sottile, questa modifica strutturale, nota come deuterazione, può migliorare il profilo farmacocinetico e/o di tossicità dei farmaci, traducendosi potenzialmente in miglioramenti in termini di efficacia e sicurezza rispetto alle controparti non deuterate. Inizialmente, gli sforzi per sfruttare questo potenziale hanno portato principalmente allo sviluppo di analoghi deuterati dei farmaci commercializzati attraverso un approccio di “deuterium switch”, come la deutetrabenazina, che è diventata il primo farmaco deuterato a ricevere l’approvazione della FDA nel 2017. Negli ultimi anni, il l'attenzione si è spostata sull'applicazione della deuterazione nella scoperta di nuovi farmaci e la FDA ha approvato il pionieristico farmaco deuterato de novo deucravacitinib nel 2022. In questa recensione, evidenziamo le pietre miliari chiave nel campo della deuterazione nella scoperta e nello sviluppo di farmaci, sottolineando la recente e istruttiva chimica medicinale programmi e discutendo le opportunità e gli ostacoli per gli sviluppatori di farmaci, nonché le questioni che restano da affrontare.

I chimici farmaceutici utilizzano un'ampia gamma di approcci per ottimizzare l'efficacia e la sicurezza dei composti di piccole molecole nella scoperta e nello sviluppo di farmaci. Tra questi c'è il bioisosterismo, per cui una sottostruttura viene sostituita con un'altra per migliorare una o più proprietà del composto originale pur conservandone l'attività biologica1. Ad esempio, la sostituzione dell’idrogeno con il deuterio – probabilmente il cambiamento chimico più piccolo possibile – può avere un impatto sostanziale su varie caratteristiche dei farmaci. Inizialmente si credeva che l’incorporazione del deuterio aumentasse semplicemente la stabilità metabolica di un composto, ma è diventato evidente che l’effetto di questa modifica può andare ben oltre i semplici miglioramenti farmacocinetici (PK) per avere un impatto maggiore sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

L’incorporazione del deuterio nei composti farmaceutici iniziò all’inizio degli anni ’60, quando furono pubblicati due lavori indipendenti sulla d2-tiramina2 e sulla d3-morfina3, ma negli anni successivi solo pochi studi proseguirono su questo argomento. Tuttavia, negli ultimi due decenni, la deuterazione è stata utilizzata sempre più spesso per migliorare potenzialmente il profilo farmacocinetico dei farmaci commercializzati, un approccio denominato "deuterium switch", in analogia con il termine chiral switch4. Questa strategia ha attirato l’interesse commerciale, con una manciata di aziende che hanno la deuterazione come tecnologia di base e numerosi accordi di licenza, fusioni e acquisizioni avvenute nel settore5. Tali investimenti hanno portato allo sviluppo del primo farmaco deuterato, la deutetrabenazina, che è stato approvato dalla FDA nel 2017. Questo analogo deuterato ha mostrato un profilo farmacocinetico di gran lunga superiore rispetto alla tetrabenazina non deuterata, un inibitore del trasportatore vescicolare della monoammina 2 approvato nel 2008 per il trattamento di corea associata alla malattia di Huntington6, che ha consentito una significativa riduzione della dose e della frequenza di dosaggio.

L'esperienza pionieristica con la deutetrabenazina ha aperto la strada ad altri interruttori del deuterio. Nel 2021, donafenib, il risultato di un passaggio del deuterio sull'inibitore multi-chinasi sorafenib, è stato approvato in Cina per il carcinoma epatocellulare non resecabile ed è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento di vari tumori7. In particolare, donafenib ha fornito migliori proprietà farmacocinetiche, maggiore efficacia ed effetti avversi meno frequenti rispetto a sorafenib negli studi clinici. Nello stesso anno, il derivato orale del remdesivir VV116 è stato approvato per il trattamento di emergenza dei pazienti affetti dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in Uzbekistan8. In questo caso, l’incorporazione del deuterio combinata con la progettazione del profarmaco ha consentito lo sviluppo di un agente antivirale biodisponibile per via orale con lo stesso meccanismo d’azione di remdesivir.

Nel complesso, la rilevanza clinica di un potenziale approccio di commutazione del deuterio è sottolineata dall'esistenza di almeno 15 composti oggetto di indagine clinica. Tuttavia, l’uso del deuterio si è recentemente espanso oltre il miglioramento dei farmaci già commercializzati per diventare parte integrante del processo di scoperta dei farmaci, in cui viene spesso utilizzato nelle fasi iniziali per superare le carenze della farmacocinetica. Deucravacitinib, un inibitore allosterico della tirosina chinasi 2 (TYK2) approvato per la psoriasi nel settembre 2022, è il primo esempio di un nuovo farmaco deuterato approvato dalla FDA. In questo caso, l'incorporazione del deuterio evita la formazione di un metabolita non selettivo e preserva la squisita specificità del farmaco genitore per TYK2 rispetto agli altri enzimi appartenenti alla famiglia Janus chinasi (JAK)9. Attualmente, quattro nuovi composti deuterati sono in fase di studio clinico: BMS-986322 e BMS-986202 (rif. 10), candidati al follow-up di deucravacitinib; deucrictibant, un antagonista del recettore B2 della bradichinina per gli attacchi di angioedema ereditario11; e VX-984, un inibitore della DNA-proteina chinasi per la radiosensibilizzazione in oncologia12.

5 (large DKIE), with a theoretical upper limit of 9 (ref. 28). Secondary isotope effects from adjacent atoms can affect the cleavage rate as well, although to a lesser extent. However, given that in certain contexts DKIEs accumulate and isotopic substitutions influence cleavage even from a long distance in the molecule (that is, distal DKIE)29, DKIEs might reach significant values and slow down the rate of bond cleavage, with a profound impact on pure chemical as well as enzyme-catalysed processes, and can therefore be capitalized upon to improve drug profiles from different perspectives (Fig. 2)./p>2, a valuable strategy to decrease the rate of AO-catalysed oxidations might rely on the deuteration at the sp2 carbon adjacent to a nitrogen atom177, shown at the top of the figure./p>2 µM). As a result, the HdAc vaccine displayed a greater efficacy in two murine behavioural models (that is, hot plate antinociception and tail-flick assays) than HAc. The authors ruled out that their results may have been due to differences in terms of stability towards aqueous hydrolysis, consistent with the fact that hydrolytic transformations are devoid of DKIE. However, the exact mechanism responsible for the boost in the immune response by the HdAc vaccine remains to be determined./p>50 μM; Fig. 3). Unfortunately, the compound underwent an N-dealkylation reaction, forming metabolite 3 that showed a significant drop in selectivity (TYK2 IC50 42 nM; JAK1 IC50 43 nM; JAK2 IC50 18 nM; Fig. 3). Indeed, the presence of the methylamide has a pivotal role in conferring specificity for TYK2 as it fits a unique ‘alanine pocket’, whereas it is not tolerated by other kinases with larger residues. Incorporation of three D atoms shunted the metabolism away from the methylamide, avoided the formation of the non-selective metabolite and led to the discovery of compound 4 (Fig. 3), which is equally potent and selective but more stable than 2 in terms of oxidative metabolism of the N-methylamide. A late-stage optimization eventually led to deucravacitinib, a potent and oral inhibitor of the TYK2 pseudokinase domain (TYK2 JH2 IC50 0.2 nM; Ki 0.02 nM), displaying high selectivity over other kinases (>10,000 nM)9, with the only exception being JAK1 (JAK1 JH2 IC50 1 nM; Ki 0.33 nM). The in vitro selectivity for TYK2 over other isoforms is supported by clinical data demonstrating that deucravacitinib given at therapeutic doses does not cause any meaningful treatment-related laboratory abnormalities usually seen with JAK1/2/3 inhibitors (for example, decrease in haemoglobin or neutrophil number, or altered platelet homeostasis)121./p>98%) and on a scale large enough to supply the market. Indeed, suboptimal isotopic purity of reagents and low-efficiency labelling reactions can result in under-deuteration of APIs, requiring extra steps, reiteration of the deuteration process and/or the use of deuterated solvents to prevent H to D exchange. Moreover, process chemists have to devise specific conditions to prevent over-deuteration at sites other than the soft spot or the generation of isotopologue impurities. In general, deuterated reagents cost more than non-deuterated reagents, and other deuterated building blocks may not be commercially available and may require specialized procedures, which can add costs and difficulty to the synthesis. It follows that the manufacturing costs for deuterated APIs are higher than for non-deuterated APIs, and in some instances the synthesis of a deuterated drug may not be financially sustainable. The challenges are not only synthetic but also analytical, as common spectroscopic techniques used to characterize organic compounds (liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS) and NMR) are insufficient to measure the precise location and quantity of deuterium in isotopic product mixtures. A less common method that can assist this determination is molecular rotational resonance (MRR)150, a technique that has not been fully adapted yet./p>