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Apr 11, 2023

Gli investigatori identificano i meccanismi dietro la resistenza alla chemioterapia

A multi-institution team led by Northwestern Medicine investigators has

Un team multi-istituto guidato da ricercatori della Northwestern Medicine ha scoperto nuovi meccanismi cellulari che portano alla resistenza alla chemioterapia nel glioblastoma ricorrente, secondo i risultati pubblicati su Science Advances.

Lo studio, condotto da Atique Ahmed, PhD, professore associato di Chirurgia Neurologica, evidenzia un obiettivo terapeutico potenzialmente nuovo per i pazienti che hanno esaurito tutte le altre opzioni di trattamento.

Secondo la National Brain Tumor Society, il glioblastoma, il tipo più aggressivo e più comune di cancro al cervello primario, ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 7%. Per i pazienti che inizialmente rispondono ai trattamenti terapeutici, compreso l'intervento chirurgico seguito da chemioterapia e radioterapia con temozolomide (TMZ), la recidiva è inevitabile e il trattamento aggiuntivo è raramente efficace.

Le terribili prospettive per il trattamento sono il risultato dell’aumento della plasticità cellulare delle cellule ricorrenti di glioblastoma, che consente loro di adattarsi al microambiente del tumore durante il trattamento con TMZ e di sopravvivere.

"Questi trattamenti funzionano per un periodo di tempo e poi di solito c'è quella che viene chiamata 'resistenza;' alcune cellule tumorali sono più resistenti al trattamento e sono quelle che alla fine ricrescono e diventano più difficili da trattare", ha affermato Karan Dixit, MD, assistente professore presso le Divisioni di Neuro-oncologia e Neurologia ospedaliera del Dipartimento di Neurologia di Ken e Ruth Davee. e coautore dello studio.

Per identificare i meccanismi sottostanti nelle cellule di glioblastoma che promuovono la resistenza a TMZ, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento in vivo dell'RNA di singole cellule di cellule di glioblastoma xenotrapiantate derivate dal paziente prima, durante e dopo la terapia con TMZ.

La trascrittomica unicellulare ha rivelato in queste cellule una maggiore espressione della subunità regolatrice della ribonucleotide reduttasi M2 (RRM2), un gene cruciale per la sintesi del DNA, durante il trattamento chemioterapico. Questa maggiore espressione di RRM2 regola anche selettivamente la produzione di deossiguanosina trifosfato (dGTP) e deossicitidina trifosfato (dCTP), nucleotidi vitali per le cellule di glioblastoma che rispondono al danno al DNA durante la chemioterapia. Inoltre, la modellazione multidimensionale della trascrittomica risolta spazialmente e l'analisi metabolomica nei tessuti dei pazienti hanno rivelato forti correlazioni tra RRM2 e dGTP nei tessuti dei pazienti con glioblastoma.

"È noto che RRM2 ha funzioni chiave per la sintesi del DNA, ma stiamo mostrando una certa selettività verso la sintesi di dCTP e dGTP durante la chemioterapia che non è mai stata mostrata prima", ha detto Ahmed.

I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento di topi con campioni di tumore di glioblastoma derivato da pazienti con il farmaco inibitore di RRM2 di seconda generazione Triapina ha aumentato l’efficacia della terapia TMZ, che è approvata dalla FDA per la sperimentazione clinica.

"La triapina è un agente penetrante della barriera emato-encefalica che è un inibitore di seconda generazione di questo enzima, e la combinazione con la terapia con temozolomide, riteniamo, possa essere utile per superare la resistenza; per vedere come ciò influisce sui pazienti con glioblastoma ricorrente, ma poi, infine, per portarlo ai pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi", ha detto Dixit.

I ricercatori stanno ora organizzando una serie di studi clinici che valuteranno l'efficacia della Triapina nei pazienti con glioblastoma ricorrente prima che vengano sottoposti a intervento chirurgico.

I risultati attuali evidenziano anche un effetto "collo di bottiglia" unico che guida la resistenza terapeutica nelle cellule di glioblastoma ricorrente e, secondo i ricercatori, richiede ulteriori indagini.

"Questo effetto 'collo di bottiglia' può fornire una finestra di opportunità per colpire il glioblastoma in modo più efficace poiché tali processi di selezione riducono l'eterogeneità intertumorale. Pensiamo che ciò ci aiuterà a superare questa resistenza alla chemioterapia", ha detto Ahmed.

C. David James, PhD, Professore Emerito di Chirurgia Neurologica; Issam Ben-Sahra, PhD, assistente professore di Biochimica e Genetica Molecolare; Jason Miska, PhD, assistente professore di Chirurgia Neurologica; e Shreya Budhiraja, studentessa di medicina del secondo anno, sono stati coautori dello studio.